As poliaminas são moléculas produzidas naturalmente e presentes em todas as células vivas. Eles desempenham um papel vital nas funções biológicas básicas, incluindo o crescimento e a especialização celular. Nos últimos anos, os cientistas concentraram-se nestes compostos, especialmente na espermidina, pelo seu potencial de apoiar o envelhecimento saudável. Muitas vezes descritos como ‘geroprotetores’, foi demonstrado que eles estimulam a autofagia, um processo de reciclagem celular que elimina componentes danificados. Este benefício depende em grande parte de uma proteína chamada fator de iniciação da tradução eucariótica 5A (eIF5A1).
Ao mesmo tempo, os investigadores observaram repetidamente níveis elevados de poliaminas em muitos tipos de cancro, onde estão ligados ao crescimento agressivo do tumor. Esse contraste criou um quebra-cabeça científico. Como podem as mesmas moléculas que parecem promover a longevidade também estar associadas ao cancro?
Um quebra-cabeça molecular no metabolismo do câncer
Embora a ligação entre poliaminas e cancro tenha sido reconhecida há anos, os mecanismos detalhados por detrás do seu papel na progressão do tumor permanecem obscuros. Sabe-se que as células cancerígenas alteram o seu metabolismo, dependendo fortemente da glicólise aeróbica para gerar energia rapidamente. No entanto, exatamente como as poliaminas influenciam esta mudança metabólica não foi totalmente compreendida.
Para aumentar a complexidade, o eIF5A1 tem funções bem estabelecidas em células normais e saudáveis. Uma proteína intimamente relacionada, eIF5A2, partilha 84% da sua sequência de aminoácidos, mas tem sido associada ao desenvolvimento do cancro. Por que duas proteínas quase idênticas se comportam de maneira tão diferente tem sido uma questão importante sem resposta.
Análise proteômica em larga escala revela caminhos distintos
Para investigar, uma equipe liderada pelo Professor Associado Kyohei Higashi, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Ciências de Tóquio, no Japão, realizou um estudo aprofundado usando métodos moleculares e proteômicos avançados. Seus resultados foram publicados no Volume 301, Edição 8 do Revista de Química Biológica. As descobertas esclarecem como as poliaminas estimulam o crescimento das células cancerígenas através de rotas biológicas que diferem daquelas envolvidas no envelhecimento saudável.
Os pesquisadores trabalharam com linhas celulares de câncer humano para examinar como as poliaminas afetam a produção e o metabolismo de proteínas. Eles primeiro reduziram os níveis de poliamina usando um medicamento e depois os restauraram adicionando espermidina. Esta abordagem permitiu medir diretamente o impacto das poliaminas nas células cancerígenas. Usando técnicas proteômicas de alta resolução, eles analisaram alterações em mais de 6.700 proteínas.
Os seus resultados mostraram que as poliaminas aumentam principalmente a glicólise, o processo que converte rapidamente a glicose em energia, em vez de melhorar a respiração mitocondrial, que está mais intimamente ligada ao envelhecimento saudável. A equipe também descobriu que as poliaminas aumentam os níveis de eIF5A2 e cinco proteínas ribossômicas, incluindo RPS 27A, RPL36AL e RPL22L1, todas associadas à gravidade do câncer.
eIF5A1 vs eIF5A2 em células normais e cancerígenas
Uma comparação lado a lado entre eIF5A1 e eIF5A2 forneceu informações críticas. “A atividade biológica das poliaminas via eIF5A difere entre tecidos normais e cancerosos”, explica o Dr. Higashi. “Em tecidos normais, o eIF5A1, ativado por poliaminas, ativa as mitocôndrias via autofagia, enquanto nos tecidos cancerígenos, o eIF5A2, cuja síntese é promovida por poliaminas, controla a expressão genética no nível translacional para facilitar a proliferação de células cancerígenas”.
Por outras palavras, as poliaminas desencadeiam efeitos muito diferentes dependendo da proteína que influenciam. Nas células saudáveis, eles apoiam a manutenção celular e a produção de energia. Nas células cancerosas, eles ajudam a impulsionar o crescimento rápido.
Como as poliaminas aumentam o eIF5A2
Outras experiências descobriram como as poliaminas aumentam os níveis de eIF5A2. Sob condições típicas, a produção da proteína eIF5A2 é restringida por uma pequena molécula reguladora de RNA chamada miR-6514-5p. Os pesquisadores descobriram que as poliaminas interrompem esse freio natural, permitindo que o eIF5A2 seja produzido em maiores quantidades. Mostraram também que o eIF5A2 controla um grupo distinto de proteínas em comparação com o eIF5A1, reforçando a ideia de que estas duas proteínas semelhantes desempenham funções separadas.
Implicações para a terapia do câncer e segurança de suplementos
Essas descobertas trazem implicações importantes tanto para o tratamento do câncer quanto para o uso de suplementos de poliamina. Os resultados destacam o quanto o contexto biológico é importante. Em tecidos saudáveis, as poliaminas podem proporcionar benefícios antienvelhecimento através do eIF5A1. Em tecidos cancerígenos ou em risco de se tornarem malignos, as mesmas moléculas podem estimular o crescimento do tumor através do eIF5A2. Este duplo comportamento ajuda a explicar por que as poliaminas têm sido tão difíceis de interpretar na investigação médica.
O estudo também identifica um novo alvo terapêutico promissor. “Nossas descobertas revelam um papel importante para o eIF5A2, regulado por poliaminas e miR-6514-5p, na proliferação de células cancerígenas, sugerindo que a interação entre eIF5A2 e ribossomos, que regula a progressão do câncer, é um alvo seletivo para o tratamento do câncer”, observa o Dr. Visar especificamente o eIF5A2 poderia, em teoria, retardar o crescimento do cancro sem interferir com os efeitos benéficos associados ao eIF5A1.
No geral, esta pesquisa marca um avanço significativo na compreensão dos papéis complexos e às vezes contraditórios das poliaminas. No futuro, os cientistas poderão ser capazes de conceber estratégias que preservem os seus efeitos positivos no envelhecimento saudável, reduzindo ao mesmo tempo o seu potencial para apoiar o desenvolvimento do cancro.
Este estudo foi apoiado em parte por um subsídio para pesquisa científica (C) (nº 18K06652) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência, pela Fundação Hamaguchi para o Avanço da Bioquímica e por um subsídio de pesquisa colaborativa extramural do Instituto de Pesquisa do Câncer, Universidade de Kanazawa, Japão.
