Por mais de duas décadas, os cientistas exploraram um grupo de medicamentos contra o câncer conhecidos como anticorpos agonistas de CD40. Os primeiros experimentos sugeriram que esses tratamentos poderiam ativar fortemente o sistema imunológico e ajudá-lo a destruir as células cancerígenas. No entanto, os resultados nas pessoas foram decepcionantes. Os ensaios clínicos mostraram apenas benefícios modestos e os medicamentos causaram frequentemente efeitos secundários graves, como inflamação generalizada, níveis de plaquetas perigosamente baixos e danos no fígado. Estas reações ocorreram mesmo em doses relativamente baixas.
Em 2018, pesquisadores liderados por Jeffrey V. Ravetch da Rockefeller University relatado um avanço potencial. A equipe redesenhou um anticorpo agonista CD40 para melhorar sua eficácia e ao mesmo tempo reduzir os efeitos colaterais prejudiciais. Seu trabalho contou com ratos especialmente projetados que imitam as principais vias imunológicas encontradas em humanos. As descobertas encorajadoras sugeriram que a terapia poderia funcionar melhor nas pessoas se fosse administrada de forma diferente.
O próximo passo foi testar o medicamento em pacientes.
Ensaio clínico inicial mostra redução e remissão do tumor
Os resultados do ensaio clínico de fase 1 do medicamento modificado, denominado 2141-V11, foram publicados na revista Cancer Cell. Entre os 12 participantes do estudo, os tumores diminuíram em seis pacientes. Dois desses pacientes tiveram remissão completa, o que significa que o câncer desapareceu completamente.
“Ver essas reduções significativas e até mesmo a remissão completa em um subconjunto tão pequeno de pacientes é bastante notável”, diz o primeiro autor Juan Osorio, professor assistente visitante no Laboratório Leonard Wagner de Genética Molecular e Imunologia de Ravetch e oncologista médico no Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Os pesquisadores também observaram algo incomum. O tratamento não afetou apenas os tumores que foram injetados com a droga. Os tumores localizados em outras partes do corpo também diminuíram ou foram eliminados pelas células do sistema imunológico.
“Este efeito – onde você injeta localmente, mas vê uma resposta sistêmica – não é algo visto com muita frequência em qualquer tratamento clínico”, observa Ravetch. “É outro resultado muito dramático e inesperado do nosso ensaio.”
Como funciona o anticorpo CD40 projetado
CD40 é um receptor encontrado na superfície de certas células e pertence à superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF). Esses receptores estão presentes principalmente nas células do sistema imunológico. Quando o CD40 é ativado, ele sinaliza ao sistema imunológico para montar uma resposta mais forte, ajudando a desencadear a imunidade antitumoral e a gerar células T direcionadas ao câncer.
Em 2018, a equipe de Ravetch projetou o anticorpo 2141-V11 com o apoio do Fundo de Desenvolvimento Terapêutico Rockefeller, fundado pelo curador Julian Robertson e continuado pela Black Family Foundation. O anticorpo redesenhado liga-se firmemente aos receptores CD40 humanos e foi modificado para melhorar a reticulação através da interação com um receptor Fc específico. Estudos laboratoriais mostraram que o novo design era cerca de 10 vezes mais eficaz no desencadeamento de um ataque imunológico contra tumores.
Os pesquisadores também mudaram a forma como o medicamento era administrado. Tradicionalmente, as terapias com CD40 eram administradas através de infusão intravenosa. Como os receptores CD40 existem em todo o corpo, muitas células saudáveis absorveriam a droga, levando a efeitos colaterais tóxicos.
Em vez disso, a equipe injetou o tratamento diretamente nos tumores.
“Quando fizemos isso, vimos apenas uma toxicidade moderada”, diz Ravetch.
Estas descobertas lançaram as bases para o ensaio clínico de fase 1, que teve como objetivo determinar uma dose inicial segura e compreender melhor como a terapia funciona nos pacientes.
Tumores desaparecem em alguns pacientes
O estudo envolveu 12 pessoas com vários tipos de câncer metastático, incluindo melanoma, carcinoma de células renais e diferentes formas de câncer de mama. Nenhum dos participantes experimentou os efeitos colaterais graves anteriormente associados aos medicamentos CD40.
Seis pacientes apresentaram redução do tumor em todo o corpo. Dois pacientes obtiveram uma resposta completa, o que significa que todos os cancros detectáveis desapareceram.
Os dois pacientes cujo câncer desapareceu tinham melanoma e câncer de mama, respectivamente. Ambos os tipos de câncer são conhecidos por serem agressivos e propensos à recorrência.
“A paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos na perna e no pé, e injetamos apenas um tumor na coxa”, diz Ravetch. “Depois de múltiplas injeções daquele tumor, todos os outros tumores desapareceram. O mesmo aconteceu com a paciente com câncer de mama metastático, que também tinha tumores na pele, no fígado e no pulmão. E embora tenhamos injetado apenas o tumor de pele, vimos todos os tumores desaparecerem.”
Células imunológicas transformam o ambiente tumoral
Amostras colhidas de tumores tratados revelaram a intensidade da resposta do sistema imunológico.
“Ficamos bastante surpresos ao ver que os tumores ficaram cheios de células imunológicas – incluindo diferentes tipos de células dendríticas, células T e células B maduras – que formaram agregados semelhantes a um linfonodo”, diz Osorio. “A droga cria um microambiente imunológico dentro do tumor e essencialmente substitui o tumor por essas estruturas linfóides terciárias”.
Estas estruturas, conhecidas como estruturas linfóides terciárias (TLS), estão frequentemente associadas a melhores resultados no tratamento do cancro e a respostas mais fortes à imunoterapia.
Os pesquisadores também detectaram TLS em tumores que não foram injetados diretamente com a droga.
“Uma vez que o sistema imunológico identifica as células cancerígenas, as células imunológicas migram para os locais do tumor não injetado”, explica Osorio.
Ensaios maiores visam melhorar a imunoterapia contra o câncer
As descobertas promissoras levaram a ensaios clínicos adicionais. O grupo de Ravetch está agora colaborando com cientistas do Memorial Sloan Kettering e da Duke University para avaliar melhor a terapia.
Os ensaios atuais de fase 1 e fase 2 estão testando o 2141-V11 contra vários tipos de câncer difíceis de tratar, incluindo câncer de bexiga, câncer de próstata e glioblastoma. Quase 200 pacientes estão participando desses estudos.
Os investigadores esperam que os ensaios maiores revelem porque é que alguns pacientes respondem ao tratamento e outros não, e como as taxas de resposta podem ser melhoradas.
Por exemplo, os dois pacientes cujo cancro desapareceu apresentavam elevada clonalidade de células T quando o ensaio começou. Essas células imunológicas são atores-chave na eliminação do câncer.
“Isto sugere que existem alguns requisitos do sistema imunitário para que este medicamento funcione, e estamos no processo de dissecar estas características com mais detalhes nestes estudos maiores”.
A compreensão desses fatores pode ajudar os pesquisadores a prever quem se beneficiará com a terapia.
“Como regra geral, apenas 25 a 30% dos pacientes responderão à imunoterapia, portanto o maior desafio neste campo é tentar determinar quais pacientes se beneficiarão dela. Quais são os indicadores ou preditores de resposta? E como podemos converter os não respondedores em respondedores?”
