Suas descobertas mostram que essas drogas podem se acumular dentro dos lisossomos, pequenas estruturas dentro das células que atuam como “centros de reciclagem”. Uma vez dentro, os medicamentos podem ficar presos e posteriormente liberados, influenciando o desempenho do tratamento.

Mapeando como os medicamentos contra o câncer se espalham dentro dos tumores

As opções de tratamento do câncer expandiram-se rapidamente nos últimos anos, melhorando os resultados para muitos pacientes. Os inibidores de PARP, em particular, transformaram o tratamento do câncer de ovário. No entanto, nem todos os pacientes beneficiam e alguns desenvolvem resistência ao longo do tempo. Para que estes medicamentos funcionem, eles devem acumular-se dentro das células cancerígenas em níveis suficientemente elevados para desencadear a morte celular. Apesar disso, os cientistas ainda têm uma compreensão limitada de como os medicamentos se distribuem dentro dos tumores e o que controla esse processo.

Esta pesquisa mostra que a eficácia depende não apenas de um medicamento atingir um tumor, mas também de como ele se espalha dentro dele e dentro das células individuais. Para estudar isso, os pesquisadores usaram fatias finas de tumores ovarianos retirados de pacientes e mantidos vivos em laboratório. Essas amostras, conhecidas como “explantes”, foram tratadas com inibidores de PARP para que os cientistas pudessem observar diretamente como as drogas se moviam através do tecido tumoral humano real.

Usando imagens de espectrometria de massa, a equipe produziu mapas detalhados mostrando exatamente onde as drogas se acumularam. Eles combinaram isso com a transcriptômica espacial, o que lhes permitiu examinar a atividade genética em áreas com níveis altos e baixos de drogas na mesma amostra. Os resultados revelaram diferenças marcantes na distribuição de medicamentos, tanto dentro dos tumores individuais como entre pacientes, mesmo quando a mesma dose foi usada.

“Um aspecto novo deste estudo foi o uso de imagens de espectrometria de massa para medir e visualizar diretamente a captação de drogas no tecido tumoral do paciente. Através do mapeamento espacial de moléculas de drogas, pudemos identificar regiões de alta e baixa droga e comparar a expressão genética, da mesma fatia de tecido, usando transcriptômica espacial, “diz a Dra. Zoe Hall, autora sênior e professora associada do Departamento de Metabolismo, Digestão e Reprodução do Imperial.

Os lisossomos atuam como reservatórios ocultos de drogas

Os pesquisadores descobriram que os lisossomas desempenham um papel central nesta distribuição desigual. Alguns inibidores de PARP são atraídos para esses compartimentos e armazenados ali, em vez de se espalharem uniformemente pela célula. Isto cria bolsas internas onde as drogas se acumulam.

Esses lisossomos atuam como reservatórios de liberação lenta – retendo a droga e liberando-a gradualmente – o que aumenta a exposição em certas células, deixando outras com níveis muito mais baixos. Nem todos os inibidores de PARP se comportam da mesma maneira. O estudo descobriu que medicamentos como o rucaparib e o niraparib são afetados por este processo, enquanto outros como o olaparib não o são.

“Ficamos surpresos ao ver a grande variabilidade no acúmulo de medicamentos no nível unicelular. Essa variabilidade foi impulsionada pelo acúmulo de um medicamento nos lisossomos, que atuam como reservatórios, aumentando a exposição das células cancerígenas aos medicamentos, armazenando e liberando o medicamento quando necessário”, diz a Dra. Carmen Ramirez Moncayo, primeira autora e pesquisadora de pós-doutorado no LMS.

O que isso significa para o futuro do tratamento do câncer

Os inibidores de PARP já são amplamente utilizados para tratar câncer de ovário, mama e próstata, e estão sendo testados em muitos outros tipos de câncer. Obter uma melhor compreensão de como esses medicamentos são armazenados e distribuídos dentro das células poderia levar a estratégias de tratamento mais personalizadas, melhorando a eficácia e reduzindo a resistência e a recaída.

“Ao compreender como os medicamentos são absorvidos pelas células, podemos entender se isso influencia por que os medicamentos contra o câncer funcionam para algumas pessoas e não para outras. Eventualmente, esperamos poder estudar a assinatura molecular do tumor de um paciente para ajudar a adaptar abordagens terapêuticas de uma forma mais personalizada”, diz a Dra. Louise Fets, autora sênior e chefe do Grupo de Transporte de Medicamentos e Metabolismo Tumoral do LMS.

Este estudo foi conduzido utilizando tecido tumoral mantido fora do corpo. Em pacientes reais, os medicamentos são administrados através da corrente sanguínea e os vasos sanguíneos tumorais são frequentemente desorganizados, o que pode contribuir ainda mais para a distribuição desigual dos medicamentos. Estudos futuros utilizarão modelos animais e grupos maiores de pacientes para compreender melhor como a administração de medicamentos, a estrutura do tumor e o armazenamento lisossômico interagem em ambientes clínicos, inclusive em cânceres recidivados.

Esta pesquisa foi apoiada por financiamento do Conselho de Pesquisa Médica, Cancer Research UK, uma bolsa de doutorado da Parceria de Treinamento em Toxicologia Integrativa administrada pela Unidade de Toxicologia MRC, e um Prêmio de Desenvolvimento de Carreira do Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancers, em parceria com Pelotonia e AACR.