Há mais de 60 anos que a metformina tem sido um tratamento de primeira linha para a diabetes tipo 2, mas os cientistas ainda não compreenderam totalmente como funciona. Pesquisadores do Baylor College of Medicine, juntamente com colaboradores internacionais, identificaram agora um fator inesperado por trás dos efeitos da droga: o cérebro. Ao descobrir uma via cerebral envolvida na capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue, a equipe abriu a porta para terapias mais direcionadas e eficazes para o diabetes. As descobertas foram publicadas na Science Advances.
“É amplamente aceito que a metformina reduz a glicose no sangue principalmente ao reduzir a produção de glicose no fígado. Outros estudos descobriram que ela atua através do intestino”, disse o autor correspondente, Dr. Makoto Fukuda, professor associado de pediatria – nutrição em Baylor. “Examinamos o cérebro, pois ele é amplamente reconhecido como um regulador chave do metabolismo da glicose em todo o corpo. Investigamos se e como o cérebro contribui para os efeitos antidiabéticos da metformina”.
Proteína Rap1 e o Hipotálamo
Os pesquisadores se concentraram em uma pequena proteína chamada Rap1, localizada em uma região do cérebro conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH). Eles descobriram que a capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue em doses clinicamente relevantes depende da supressão da atividade Rap1 nesta área específica do cérebro.
Para testar esta ideia, o laboratório Fukuda utilizou ratos geneticamente modificados que não possuíam Rap1 no VMH. Esses ratos foram colocados em uma dieta rica em gordura para modelar o diabetes tipo 2. Quando tratados com doses baixas de metformina, os níveis de açúcar no sangue não melhoraram. Em contraste, outros tratamentos para diabetes, como insulina e agonistas de GLP-1, permaneceram eficazes.
Efeitos cerebrais diretos da metformina
Para confirmar ainda mais o papel do cérebro, os pesquisadores administraram quantidades muito pequenas de metformina diretamente no cérebro de ratos diabéticos. Mesmo em doses milhares de vezes inferiores às normalmente tomadas por via oral, o tratamento levou a uma redução acentuada nos níveis de açúcar no sangue.
“Também investigamos quais células do VMH estavam envolvidas na mediação dos efeitos da metformina”, disse Fukuda. “Descobrimos que os neurônios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, sugerindo que eles estão diretamente envolvidos na ação da droga”.
Ativação de neurônios e controle de açúcar no sangue
Usando amostras de tecido cerebral, a equipe mediu a atividade elétrica desses neurônios. A metformina aumentou a atividade na maioria deles, mas apenas quando o Rap1 estava presente. Em camundongos que não tinham Rap1 nesses neurônios, a droga não teve efeito, demonstrando que o Rap1 é necessário para que a metformina ative essas células cerebrais e regule o açúcar no sangue.
“Esta descoberta muda a forma como pensamos sobre a metformina”, disse Fukuda. “Não atua apenas no fígado ou no intestino, mas também no cérebro. Descobrimos que, embora o fígado e os intestinos precisem de altas concentrações da droga para responder, o cérebro reage a níveis muito mais baixos”.
Implicações para o tratamento do diabetes e para a saúde do cérebro
Embora a maioria dos medicamentos para diabetes não tenha como alvo o cérebro, esta pesquisa mostra que a metformina tem influenciado as vias cerebrais o tempo todo. “Essas descobertas abrem portas para o desenvolvimento de novos tratamentos para diabetes que visem diretamente essa via no cérebro”, disse Fukuda. “Além disso, a metformina é conhecida por outros benefícios à saúde, como retardar o envelhecimento cerebral. Planejamos investigar se essa mesma sinalização cerebral Rap1 é responsável por outros efeitos bem documentados da droga no cérebro”.
Outros colaboradores deste trabalho incluem Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li e Yong Xu. Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University – Japão e Meiji University – Japão.
Este trabalho foi financiado por doações de: Institutos Nacionais de Saúde (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Heart Association (14BGIA20460080, 15POST22500012) e American Diabetes Association (1-17-PDF-138). Apoio adicional foi fornecido pela Uehara Memorial Foundation, pela Takeda Science Foundation, pela Japan Foundation for Applied Enzymology e pelo NMR and Drug Metabolism Core do Baylor College of Medicine.
