Quando o óxido nítrico desencadeia esta cadeia de eventos, uma importante proteína protetora chamada TSC2 começa a desaparecer. O TSC2 normalmente ajuda a regular um importante sistema de controle celular conhecido como mTOR, que gerencia processos como o crescimento celular e a produção de proteínas. Sem essa salvaguarda, a atividade do mTOR pode ultrapassar os níveis normais. A descoberta encorajadora é que quando os cientistas bloquearam esta etapa específica da reacção em cadeia, a actividade celular regressou a um equilíbrio mais saudável. Este resultado aponta para um lugar mais claro para os pesquisadores se concentrarem enquanto estudam a biologia do autismo e possíveis tratamentos futuros.

Óxido Nítrico e Comunicação Cerebral

O óxido nítrico é normalmente um dos ajudantes silenciosos do cérebro. Esta pequena molécula viaja facilmente entre as células, ajudando a ajustar a comunicação e mantendo os circuitos neurais responsivos. No entanto, uma nova pesquisa da Universidade Hebraica de Jerusalém sugere que, em certos casos de transtorno do espectro do autismo (TEA), o óxido nítrico também pode desencadear uma sequência bioquímica que leva um sistema celular crítico à hiperatividade.

O trabalho foi liderado pelo Prof. Haitham Amal, professor de ciências do cérebro da família Satell, e de autoria do estudante de doutorado Shashank Ojha. O estudo foi publicado em Psiquiatria Molecularuma das principais revistas em psiquiatria e parte do grupo editorial Nature. Os pesquisadores examinaram como três componentes principais interagem dentro das células cerebrais: o óxido nítrico, a proteína protetora TSC2 e a via mTOR, que desempenha um papel central no controle de como as células crescem e produzem proteínas.

Os cientistas há muito suspeitam que a sinalização mTOR anormal pode estar envolvida no TEA. O que permanece obscuro é o caminho biológico que liga os fatores de risco a essas alterações no cérebro.

Como o óxido nítrico altera a proteína TSC2

Para investigar esse mecanismo, a equipe se concentrou em um processo bioquímico conhecido como S-nitrosilação. Este processo ocorre quando o óxido nítrico se liga às proteínas e altera o seu comportamento.

Usando uma análise de proteínas em nível de sistema, os pesquisadores descobriram que muitas proteínas conectadas à via mTOR foram afetadas por essa modificação. Esta observação levou-os a examinar o TSC2 mais de perto. Em condições normais, o TSC2 funciona como um freio que mantém a atividade do mTOR sob controle.

Seus experimentos mostraram que o óxido nítrico pode modificar o TSC2 de uma forma que o marca para remoção da célula. À medida que os níveis de TSC2 caem, o seu efeito de travagem enfraquece e a sinalização mTOR aumenta. Como o mTOR regula a produção de proteínas e outras atividades celulares essenciais, a ativação excessiva pode interferir no funcionamento e na comunicação dos neurônios.

Interrompendo a reação em cadeia molecular

Os pesquisadores então exploraram se esse caminho poderia ser interrompido. Eles usaram métodos farmacológicos que diminuem a produção de óxido nítrico nos neurônios.

Quando a sinalização do óxido nítrico foi reduzida, a modificação do TSC2 não ocorreu mais. Como resultado, a atividade do mTOR voltou aos níveis normais. A equipe também observou melhorias nas medições ligadas à tradução alterada de proteínas e aos efeitos celulares relacionados ao autismo em seu sistema experimental.

Numa estratégia complementar, os cientistas desenvolveram uma versão modificada da proteína TSC2 que resiste à modificação relacionada com o óxido nítrico. O bloqueio dessa única etiqueta química ajudou a manter os níveis normais de TSC2 e reduziu as alterações posteriores associadas à sinalização excessiva de mTOR. Estes resultados apoiam a ideia de que esta modificação específica pode desempenhar um papel importante na condução do caminho.

Evidências de crianças com autismo

O estudo também incluiu amostras clínicas de crianças com diagnóstico de TEA. Essas amostras vieram de crianças com mutações SHANK3, bem como de crianças com TEA idiopático (casos sem uma única causa genética conhecida). Os participantes foram recrutados pelo Dr. Adi Aran, MD.

Os pesquisadores identificaram padrões nessas amostras que correspondiam às descobertas laboratoriais. Em particular, observaram níveis reduzidos de TSC2 e aumento da atividade na via de sinalização mTOR. Estas observações acrescentam relevância mundial ao mecanismo molecular identificado no estudo.

“O autismo não é uma condição com uma causa, e não esperamos que um caminho explique todos os casos”, disse o Prof. Haitham Amal. “Mas ao identificar uma cadeia de eventos mais clara, como as mudanças relacionadas ao óxido nítrico podem afetar um regulador chave como o TSC2 e, por sua vez, o mTOR, esperamos fornecer um mapa mais preciso para pesquisas futuras e, eventualmente, ideias terapêuticas mais direcionadas”.

Novos rumos para a pesquisa do autismo

As descobertas destacam a importância potencial do desenvolvimento de inibidores de óxido nítrico como possíveis ferramentas para pesquisa e tratamento de TEA. Ao identificar uma conexão específica de óxido nítrico-TSC2-mTOR, o estudo oferece uma nova estrutura para a compreensão de como a sinalização celular pode se tornar desequilibrada no autismo.

Esta imagem mais clara do caminho biológico também poderia ajudar os cientistas a identificar novos alvos para terapias e orientar estudos futuros destinados a restaurar a sinalização normal no cérebro.

Sobre o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)

O TEA é uma condição de neurodesenvolvimento associada a diferenças na comunicação social e no comportamento. A condição varia amplamente de pessoa para pessoa e muitos fatores genéticos e biológicos podem influenciar o risco e os resultados.

Os pesquisadores investigam cada vez mais vias celulares como o mTOR porque elas desempenham um papel crucial na forma como as células cerebrais crescem, se adaptam e formam conexões. A compreensão desses caminhos pode abrir novas possibilidades para tratamentos futuros.