Lecanemab, comercializado como Leqembi, é um tratamento com anticorpos monoclonais para a doença de Alzheimer que visa e remove placas amilóides prejudiciais, ao mesmo tempo que retarda o declínio cognitivo. Cientistas do VIB e KU Leuven descobriram agora exatamente como funciona. A sua investigação mostra que uma parte específica do anticorpo, conhecida como “fragmento Fc”, é crucial para ativar a microglia – as células imunitárias do cérebro –, que então começam a limpar estes depósitos tóxicos. Este estudo fornece a primeira explicação clara de como funciona este tipo de terapia, resolvendo questões de longa data e oferecendo orientação para o desenvolvimento de tratamentos mais seguros e eficazes para a doença de Alzheimer. As descobertas foram publicadas na Nature Neuroscience.
“Nosso estudo é o primeiro a demonstrar claramente como esta terapia com anticorpos anti-amilóides funciona na doença de Alzheimer. Mostramos que a eficácia da terapia depende do fragmento Fc do anticorpo, que ativa a microglia para limpar eficazmente as placas amilóides”, disse a Dra. Giulia Albertini, co-primeira autora do estudo. “O fragmento Fc funciona como uma âncora à qual a micróglia se prende quando está perto das placas, e como consequência essas células são reprogramadas para limpar as placas com mais eficiência”.
Doença de Alzheimer e o papel da Microglia
Mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com a doença de Alzheimer, que é causada pela acumulação de placas amilóides no cérebro. Esses aglomerados de proteínas tóxicas danificam os neurônios e eventualmente levam à demência. Embora a microglia se acumule naturalmente em torno dessas placas, elas normalmente não conseguem removê-las com eficácia. Em resposta, os investigadores têm vindo a desenvolver tratamentos destinados a restaurar esta função imunitária essencial.
Terapia com Anticorpos e o Fragmento Fc
Lecanemab é uma das terapias projetadas para atingir placas beta-amilóides e retardar a progressão da doença, e já recebeu aprovação do FDA. No entanto, os efeitos secundários limitaram o seu benefício global e, até agora, o seu modo exato de ação permaneceu obscuro.
Os anticorpos são compostos de duas partes principais. Uma parte se liga a um alvo específico, como placas amilóides, enquanto a outra parte, o fragmento Fc, sinaliza o sistema imunológico. Pesquisas anteriores sugeriam que a microglia desempenhava um papel na eliminação de placas, mas faltavam provas diretas que ligassem a sua atividade à eficácia do lecanemab. Alguns cientistas também propuseram que a remoção da placa poderia ocorrer sem envolvimento do fragmento Fc. A equipe liderada pelo Prof. Bart De Strooper demonstrou que esse fragmento é essencial, pois a microglia só respondeu quando estava intacta e funcional.
Para investigar isso, os pesquisadores usaram um modelo de rato com Alzheimer especialmente projetado que incluía células microgliais humanas. Isto permitiu-lhes observar de perto como o lecanemab interage com as células imunitárias humanas e promove a eliminação da placa. Quando o fragmento Fc foi removido, o anticorpo já não tinha qualquer efeito.
“O facto de termos utilizado micróglia humana num modelo experimental controlado foi um ponto forte do nosso estudo. Isto permitiu-nos testar os próprios anticorpos utilizados nos pacientes e observar respostas humanas específicas com uma resolução sem precedentes”, acrescenta Magdalena Zielonka, co-primeira autora.
Por dentro do processo de eliminação de placas cerebrais
A equipe examinou então como a microglia ativada realmente remove as placas amilóides neste modelo híbrido. Eles identificaram os principais processos celulares envolvidos nesta limpeza, incluindo fagocitose e atividade lisossomal. Estes processos só foram desencadeados quando o fragmento Fc estava presente. Sem ele, a microglia permaneceu inativa.
Usando técnicas avançadas, como transcriptômica unicelular e espacial, os pesquisadores também identificaram um padrão específico de atividade genética na microglia associado à remoção eficaz da placa. Este padrão incluía forte expressão do gene SPP1 e foi descoberto usando NOVA-ST, um método desenvolvido pelo laboratório Stein Aerts (VIB-KU Leuven).
Rumo a tratamentos mais seguros e eficazes para o Alzheimer
Ao definir o programa microglial exato responsável pela eliminação das placas, os resultados apontam para novas estratégias para o tratamento da doença de Alzheimer. As terapias futuras poderão ativar a microglia diretamente, sem depender de anticorpos.
“Isso abre portas para futuras terapias que podem ativar a microglia sem a necessidade de anticorpos. Compreender a importância do fragmento Fc ajuda a orientar o projeto de medicamentos para Alzheimer de próxima geração”, conclui o Prof. Bart De Strooper.
A pesquisa realizada no VIB-KU Leuven Centre for Brain & Disease Research foi apoiada pelo European Research Council (ERC), Alzheimer’s Association USA, Research Foundation Flanders (FWO), Queen Elisabeth Medical Foundation for Neurosciences, Stichting Alzheimer Onderzoek – Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE), KU Leuven, VIB e UK Dementia Research Institute University College London.
